Eficacia y seguridad de baricitinib para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa, moderada a severa con falla, intolerancia o contraindicación a dos anti-tnf y un anti-CD20 / Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of adult patients with active, moderate to severe rheumatoid arthritis with failure, intolerance or contraindication to two anti-tnf and one anti-CD20

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de baricitinib en pacientes adultos con artritis reumatoide activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a dos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) anti-TNF y un FARME anti-CD20. Mediante la Nota N° 264-GHNERM-ESSALUD-2020, la Dra. Claudia Selene Mora Trujillo, médico especialista en reumatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso fuera del petitorio del producto baricitinib. Con el objetivo de hacer precisiones respecto a los componentes de la pregunta PICO inicial, se llevó a cabo una reunión técnica con el médico especialista en reumatología, Dr. Víctor Román Pimentel Quiroz, además de los representantes del equipo técnico del IETSI. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica amplia y exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de baricitinib para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a dos FARME anti-TNF y un FARME anti-CD20. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta noviembre de 2021 se identificaron: tres guías de práctica clínica (GPC) (EULAR, Sociedad de Reumatología de Hong Kong y Colegio Mexicano de Reumatología), cinco evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) (NICE, CADTH, SMC, HAS y CONITEC), una revisión sistemática con metaanálisis en red (Bae S-C et al., 2018), un ECA fase III (Genovese et al., 2016) y un estudio observacional (Iwamoto et al., 2018). Los desenlaces de interés fueron: respuesta clínica (escala ACR 20/50/70), actividad de la enfermedad y remisión (DAS28-VSG/DAS28-PCR/SDAI/CDAI), respuesta radiográfica (mTSS), respuesta de la función física (HAQ-DI), eventos adversos y calidad de vida. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de baricitinib en pacientes adultos con artritis reumatoide activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a dos FARME anti-TNF y un FARME anti-CD20, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Se recomienda a los especialistas que, en caso de identificar nueva evidencia que responda a la población de la PICO de interés, envíen sus propuestas para ser evaluadas en el marco de la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016.

Eficacia y seguridad de tocilizumab intravenoso para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa con falla o intolerancia al tratamiento con Anti-TNF, Anti -CD20 y Sintético-Específicos / Efficacy and safety of intravenous tocilizumab for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis with failure or intolerance to treatment with Anti-TNF, Anti-CD20 and Synthetic-Specifics

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de tocilizumab, comparado con placebo o la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa con falla o intolerancia al tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) biológicos anti-TNF (etanercept e infliximab), FARME biológicos anti-CD20 (rituximab) y FARME sintético-específicos (tofacitinib). La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, inflamatoria, degenerativa y progresiva de las articulaciones. La AR es una enfermedad de baja prevalencia. Dos estudios realizados en localidades peruanas reportaron prevalencias del 0.5 % y 1.27 % en los años 2009 y 2018 respectivamente. La AR no tiene cura, pero puede ser controlada con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). No obstante, alrededor del 30 % a 40 % de estos pacientes, presentan intolerancia o falla a los FARME. A la fecha, en EsSalud, los pacientes con AR cuentan con FARME convencionales (leflunomida, sulfasalazina y metrotexato); FARME biológicos de tipo anti-TNF (etanercept e infliximab), anti-CD20 (rituximab) y sintético-específicos (tofacitinib). Sin embargo, algunos pacientes han presentado intolerancia o falla a todas las opciones terapéuticas antes mencionadas; enmarcándose en un contexto de vacío terapéutico. Por ello, algunos especialistas de la institución consideran que el uso de tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-6, podría ser de beneficio para estos pacientes. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de literatura científica con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de tocilizumab, comparado con placebo, para el tratamiento de pacientes adultos con AR activa con falla o intolerancia al tratamiento con FARME biológicos anti-TNF (etanercept e infliximab), FARME biológicos anti-CD20 (rituximab) y FARME sintético-específicos (tofacitinib). La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissão nacional de incorporação de tecnologías no SUS (CONITEC). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y en las páginas web de sociedades especializadas en AR, como The American College of Rheumatology, The Australian Rheumatology Association, y The Canadian Rheumatology Association. Asimismo, se recolectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la EMA y FDA. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o cuyos resultados aún no hayan sido publicados en una revista científica. RESULTADOS: Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación; siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El presente dictamen recoge la mejor evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de tocilizumab, en comparación con placebo o la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con AR activa con falla o intolerancia al tratamiento con FARME biológicos anti-TNF (etanercept e infliximab), FARME biológicos anti-CD20 (rituximab) y FARME sintético-específicos (tofacitinib). Aunque en EsSalud se cuenta con alternativas para el tratamiento de pacientes con AR, algunos pacientes presentan falla o intolerancia a todas las alternativas actualmente disponibles; enmarcándose en un contexto de vacío terapéutico. Se incluyeron tres GPC elaboradas por HKSR, EULAR y TRA que emitieron recomendaciones para el tratamiento de pacientes con AR y falla al tratamiento con FARME biológicos o sintético-específicos y un ECA que evaluó la eficacia y seguridad de tocilizumab, en comparación con placebo, en pacientes con respuesta inadecuada a uno o más FARME. Las tres GPC coinciden en recomendar que los pacientes que presentan falla a un FARME biológico o sintético-específico podrían beneficiarse al cambiar a un FARME (biológico o sintético-específico) con diferente mecanismo de acción. El mecanismo de acción de tocilizumab (un anti-IL-6) es diferente al de los otros FARME actualmente utilizados en EsSalud para el tratamiento de pacientes con AR. Los resultados del ECA de Nishimoto et al. sugieren que, en el corto plazo (12 semanas), tocilizumab sería más eficaz que placebo; pero igual de seguro, en el tratamiento pacientes con AR y falla a uno o más FARME. Sin embargo, las limitaciones de su diseño de estudio afectan la validez de sus resultados. La evidencia de otros estudios que evaluaron la seguridad de tocilizumab en el tratamiento de pacientes con AR muestran que, su seguridad es menor a la de placebo (y esta diferencia incrementa con el tiempo); pero es similar a la de los otros FARME utilizados en EsSalud para el tratamiento de pacientes con AR. Los especialistas señalan que, en un contexto de vacío terapéutico para una enfermedad degenerativa y progresiva, como la AR; las ventajas de tocilizumab (diferente mecanismo de acción y similar eficacia y seguridad que otros FARME disponibles en EsSalud) y la capacidad de manejar sus EA de forma eficaz, hacen que tocilizumab pueda ser considerada como una alternativa de tratamiento viable para la población de interés del presente dictamen. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide activa con falla o intolerancia al tratamiento con FARME biológicos anti-TNF (etanercept e infliximab), FARME biológicos anti-CD20 (rituximab) y FARME sintético-específicos (tofacitinib), según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Upadacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave / Upadacitinibe for or treatment of adult patients with moderate to severe ative rheumatoid arthritis

CONTEXTO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória de natureza imunomediada, sistêmica, crônica e progressiva, sendo associada a importante impacto socioeconômico e carga relevante para os pacientes e para a sociedade. Embora a meta de tratamento da AR seja o alcance da remissão clínica sustentada (ou alternativamente, a baixa atividade da doença), existe uma proporção considerável de pacientes que não atingem tal resposta com os tratamentos disponíveis e que continuam a lidar com os impactos da doença ativa em suas vidas. Por fim, deve-se considerar que a AR é uma doença complexa e heterogênea, cujo controle requer ampla oferta de opções terapêuticas, com mecanismos de ação diversos, a fim de garantir alternativas efetivas para todos os pacientes. Neste cenário, os inibidores de Janus Quinases (JAK), que agem especificamente na via de sinalização intracelular JAK/STAT, como o upadacitinibe, têm sido propostos como alternativas efetivas às terapias biológicas já existentes. A via de sinalização JAK/STAT constitui um sistema complexo envolvido na imunorregulação e transdução de citocinas chaves envolvidas na imunopatogênese da artrite reumatoide. TECNOLOGIA: upadacitinibe (RINVOQ®). PERGUNTA: Upadacitinibe é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais tratamentos prévios com csDMARD ou bDMARD em comparação à utilização de um DMARD biológico, associado a MTX (ou outro csDMARD), ou à utilização de inibidores de JAK (tofacitinibe e baricitinibe)?". EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Ao todo foram incluídas seis RS e dois registros referentes a um ECR de fase 3. O ECR incluído, SELECT-COMPARE, foi um estudo duplo-cego, multicêntrico que avaliou a eficácia e segurança de upadacitinibe comparado com adalimumabe ou placebo, em tratamento concomitante com MTX, em pacientes com AR sem resposta ao tratamento anterior com MTX. Os resultados encontrados destacam benefícios clínicos associados a um bom perfil de segurança nos pacientes tratados com upadacitinibe. Além disso, foram incorporados como evidência adicional outros estudos do programa de desenvolvimento clínico do upadacitinibe (vs. placebo ou vs. MTX), os quais reforçam as evidências de eficácia e de segurança do upadacitinibe, em monoterapia ou em combinação com csDMARDs, na população com falha aos tratamentos prévios de primeira linha com csDMARDs. Upadacitinibe mostrou benefícios significativos em desfechos reportados pelos pacientes que impactam diretamente na percepção destes sobre o tratamento da doença, por exemplo, melhoras significativas na incapacidade física mensurada pelo HAQ-DI, na dor, na fadiga, na rigidez matinal e na qualidade de vida mensurada pelo SF-36. Upadacitinibe apresentou resultados favoráveis para outros desfechos clínicos com ACR20, ACR50, ACR70 e desfechos relatados pelos pacientes, que são importantes para compreender o impacto da doença e do tratamento na qualidade de vida destes pacientes. As metanálises em rede sugerem a superioridade numérica do upadacitinibe em relação ao baricitinibe, ao proporcionar que mais pacientes atinjam remissão clínica e/ou baixa atividade da doença ao final de 12 semanas ou mais de tratamento. As análises SUCRA e comparações com adalimumabe realizadas nas metanálises evidenciam ainda a superioridade de upadacitinibe (95,4%) em alcançar maiores taxas de remissão clínica quando comparado a tofacitinibe (26,5%), Além disso, no SELECT-COMPARE, observou-se que proporção significativamente maior de pacientes com upadacitinibe atingiram remissão clínica (22%) e baixa atividade da doença (49%), em comparação com adalimumabe (14% e 32%), sustentadas ao longo das 72 semanas de acompanhamentos. Ainda, no quesito segurança, as metanálises não apontam diferenças significativas na ocorrência de eventos adversos entre upadacitinibe e outros inibidores da JAK, inclusive na ocorrência de eventos cardiovasculares importantes e infecções por herpes zoster, conforme mostram os valores de risco relativo (IC95%) em uma das revisões, adalimumabe 2058(2,18-3,05), tofacitinibe 2,88(2,02-3,53). Upadacitinibe 3,83 (3,09-4,76) e baricitinibe 4,39(3,40-5,69) (29). O upadacitinibe apresenta comprovado perfil de eficácia e segurança, e a comodidade de administração oral. Em estudo clínico de comparação direta com adalimumabe associado ao metotrexato, upadacitinibe associado a metotrexato, não só demonstrou superioridade estatística para ACR 50, melhoria da dor e melhoria na capacidade funcional, como também se observou que uma proporção significativamente maior de pacientes com upadacitinibe alcançou remissão clínica (mensurada por escores como DAS28-PCR, CDAI e remissão-booleana). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Em linha com as recomendações do PCDT vigente, entende-se que a análise de custominimização (ACM) é o tipo de análise econômica mais adequada para a avaliação em questão. Porém, o upadacitinibe entre os medicamentos da classe, apresentou-se mais efetivo e de menor custo, o que o tornaria a alternativa dominante em uma possível avaliação de custo-efetividade em relação aos bDMARDs, portanto a ausência da análise não causa prejuízo à avaliação. Já em relação ao baricitinibe, inibidor da Jak recém incorporado, existe suficiente evidência para assumir que ambos apresentam eficácia e segurança equivalente em pacientes com AR moderada a grave e resposta inadequada a csDMARDs, neste caso podendo ser indicada uma análise de custo-minimização entre as duas tecnologias. Verificamos resultados semelhantes relacionados à eficácia quando comparamos como um dos desfechos a medida de AR20 (upadacitinibe 15mg RR:1,96 (IC95%:1,68-2,28) e baricitinibe 2mg RR:1,73(IC95%:1,38- 2,16) e 4mg, RR:1,85(IC95%:1,63-2,11)) e à segurança quando comparamos medida de desfecho para eventos adversos (upadacitinibe 15mg RR:1,14 (IC95%:1,02-1,27) e baricitinibe 2mg RR:1,01(IC95%:0,92-1,11) e 4mg, RR:1,13(IC95%:1,02-1,24)). Considerando os custos de indução e de manutenção, além de custos de administração dos medicamentos e de cadeia fria e desperdícios para os bDMARDs, observa-se que upadacitinibe tem custo de tratamento de R$ 21.900,00, inferior ao custo de baricitinibe. As demais opções terapêuticas disponíveis no SUS, além do baricitinibe, (adalimumabe, abatacepte, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe, tocilizumabe e tofacitinibe) foram incluídas na análise, apenas a título de conhecimento, e o upadacitinibe também se mostrou inferior quanto aos custos destas outras opções terapêuticas. Dado o preço proposto para upadacitinibe, o custo de tratamento com a nova tecnologia pode representar até 74% de economia quando comparado ao maior custo dentre os tratamentos disponíveis atualmente no SUS. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Os resultados do modelo de impacto orçamentário indicam que a inclusão de upadacitinibe resultaria em uma economia de R$ 6,26 milhões após o primeiro ano de incorporação, que poderá chegar a R$ 39,31 milhões no quinto ano e uma economia acumulada de R$ 118 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: foram detectadas quatro tecnologias para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais MMCDs não biológicos e biológicos: filgotinibe (inibidor da Janus quinase 1 (Jak-1) de uso oral), o oloquizumabe (anticorpo monoclonal humanizado, antagonista do receptor de interleucina-6 (IL-6)), otilimabe (modulador do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)), e o sarilumabe (anticorpo monoclonal humanizado, antagonista do receptor de IL-6). Nenhum deles possuem registro na Anvisa. DISCUSSÃO: O upadacitinibe demonstrou benefício na remissão clínica comparado a outros inibidores da JAK e taxas de remissão estatisticamente maiores que anti-TNF. Os resultados da análise de custo-minimização mostram que upadacitinibe representa um custo terapêutico inferior a outros inibidores da JAK. Apresentou na ACM menor custo de tratamento comparado a tecnologias disponíveis no PCDT.

Upadacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave / Upadacitinibe for or treatment of adult patients with moderate to severe ative rheumatoid arthritis

CONTEXTO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória de natureza imunomediada, sistêmica, crônica e progressiva, sendo associada a importante impacto socioeconômico e carga relevante para os pacientes e para a sociedade. Embora a meta de tratamento da AR seja o alcance da remissão clínica sustentada (ou alternativamente, a baixa atividade da doença), existe uma proporção considerável de pacientes que não atingem tal resposta com os tratamentos disponíveis e que continuam a lidar com os impactos da doença ativa em suas vidas. Por fim, deve-se considerar que a AR é uma doença complexa e heterogênea, cujo controle requer ampla oferta de opções terapêuticas, com mecanismos de ação diversos, a fim de garantir alternativas efetivas para todos os pacientes. Neste cenário, os inibidores de Janus Quinases (JAK), que agem especificamente na via de sinalização intracelular JAK/STAT, como o upadacitinibe, têm sido propostos como alternativas efetivas às terapias biológicas já existentes. A via de sinalização JAK/STAT constitui um sistema complexo envolvido na imunorregulação e transdução de citocinas chaves envol

Baricitinibe (Olumiant®) para pacientes com Artrite Reumatoide ativa, moderada a grave / Baricitinib (Olumiant®) for patients with Active, moderate to severe rheumatoid arthritis

INTRODUÇÃO: A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença crônica, sem cura, de causa autoimune e com maior prevalência em mulheres. É caracterizada pela inflamação das articulações, principalmente das mãos e dos pés, que repercute na forma de dores, inchaço, dificuldades de movimentação e fadiga, além de risco aumentado para doenças cardiovasculares. O diagnóstico é realizado a partir de exames clínicos e complementares. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da AR (2019) inclui anti-inflamatórios não esteroidais, glicocorticoides, imunossupressores, medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos (metotrexato, sulfassalazina, leflunomida, hidroxicloroquina, cloroquina), MMCD sintético alvo específico (tofacitinibe), MMCD biológicos anti-TNF (adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, infliximabe e golimumabe); e MMCD biológicos não anti-TNF (abatacepte, rituximabe e tocilizumabe). PERGUNTA: Em pacientes adultos com AR estabelecida, moderada a grave, que apresentaram resposta insuficiente ou intolerância a um ou mais MMCDs não biológicos e biológicos, o uso de baricitinibe (Olumiant®) proporciona benefício clínico (eficácia e segurança) comparáveis aos MMCDs biológicos e tofacitinibe? TECNOLOGIA: Baricitinibe (Olumiant®), 2mg ou 4mg. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Baricitinibe foi comparado a adalimumabe em ECR e a tofacitinibe em meta-análise em rede. Baricitinibe demonstrou similaridade ao adalimumabe nos desfechos ACR50 e fadiga, e superioridade na avaliação global pelo paciente e diminuição da dor, com qualidade alta da evidência, com até 16 semanas de acompanhamento. Nos desfechos de segurança, não foram identificadas diferenças entre baricitinibe e adalimumabe nos desfechos de óbito e infecções graves, com qualidade baixa da evidência, com acompanhamento de 52 semanas. Baricitinibe demonstrou maior frequência de eventos adversos graves comparado a adalimumabe, com seguimento de 52 semanas e qualidade moderada da evidência. Baricitinibe demonstrou similaridade ao tofacitinibe nos desfechos ACR20 e eventos adversos graves, com seguimento entre 3 e 6 meses, e qualidade moderada da evidência. Não foram identificados ECR ou estudos observacionais que comparassem baricitinibe aos demais medicamentos oferecidos pelo SUS na mesma etapa de tratamento. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante propõe o preço de R$ 1.020,07 para 30 comprimidos de 2mg ou 4mg de baricitinibe. Foi apresentada estimativa de custo por respondedor, comparando baricitinibe e adalimumabe, e custo-minimização, comparando baricitinibe aos MMCD biológicos e não biológicos disponíveis no SUS. O horizonte temporal foi de 2 anos e adotou-se a perspectiva do SUS, incluindo apenas os custos médicos diretos de aquisição dos medicamentos. Os dados de número de doses e custos unitários foram atualizados pela Secretaria-Executiva da Conitec. Nos dois primeiros anos de tratamento, baricitinibe apresentaria o custo de R$ 24.821,70. A partir do segundo ano de tratamento, o custo anual do baricitinibe seria superior ao do tofacitinibe (R$11.071,67), atualmente com o menor custo de tratamento. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise apresentada pelo demandante considera o número de pacientes com AR com tratamento atual pelo SUS, com projeção de crescimento linear para os anos seguintes. A proposta de participação de mercado do baricitinibe é de 2%, 6%, 10%, 12% e 15% nos cinco anos após a incorporação, com migração homogênea de pacientes a partir dos medicamentos já incorporados. Após atualização dos dados de custo dos medicamentos, a diferença com a incorporação do baricitinibe seria de economia acumulada em R$35.299.956 em cinco anos. Esses valores estão potencialmente superestimados. Os benefícios econômicos da incorporação do baricitinibe podem ser inferiores ou ausentes. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram localizados cinco medicamentos para o tratamento da AR ativa moderada a grave com resposta insuficiente ou intolerância a um ou mais MMCDs não biológicos e biológicos, em fase 3 de desenvolvimento clínico. Dentre eles, dois apresentam via de administração oral (upadacitinibe e filgotinibe). RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Considerou-se que baricitinibe não demonstrou superioridade clínica ou econômica comparada aos medicamentos disponíveis que justifiquem sua incorporação no SUS. Assim, a CONITEC em 07/11/2019, recomendou não incorporação no SUS do baricitinibe (Olumiant®) para o tratamento de pacientes com artrite reumatoide estabelecida, moderada ou grave, com resposta insuficiente ou intolerância a um ou mais medicamentos modificadores do curso da doença não biológicos e biológicos. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 143 contribuições técnico-científicas e 748 contribuições de experiência ou opinião, incluindo, entre eles, a empresa demandante e a associação de pacientes com AR (GrupAR/EncontrAR). O conteúdo das contribuições foi principalmente sobre: 1) pacientes que permanecem com atividade elevada da doença, mesmo após utilização das opções de tratamento disponíveis no SUS; 2) necessidade de aumentar o número de terapias disponíveis; 3) comodidade logística e posológica, com potencial aumento da adesão; e 4) nova proposta de preço para incorporação, de R$ 30,33 por comprimido e custo anual de tratamento de R$ 11.071,67, equivalente ao do tofacitinibe, que apresenta o menor custo de tratamento atualmente. Discussões e referências adicionais foram incorporadas ao relatório. A CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 05/02/2020 deliberaram por recomendar a incorporação no SUS do baricitinibe (Olumiant®) para o tratamento de pacientes com artrite reumatoide estabelecida, moderada ou grave, com resposta insuficiente ou intolerância a um ou mais medicamentos modificadores do curso da doença não biológicos e biológicos, condicionada a reavaliação do conjunto de medicamentos disponíveis nas mesmas etapas de tratamento com base em avaliação econômica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 501/2020. DECISÃO: Incorporar o baricitinibe para pacientes com artrite reumatoide ativa, moderada a grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 8, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 187, em 12 de março de 2020.

Etanercept para el tratamiento de artritis reumatoide sin respuesta óptima a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs) convencionales / Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis without optimal response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Gerencia de Riesgos y Evaluación de las Prestaciones del Seguro Integral de Salud; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: Pacientes con artritis reumatoide (AR) sin respuesta óptima a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (FARMEc); I: etanercept (ETA) en monoterapia o terapia combinada con metotrexato (MTX); C: placebo o inhibidores de TNF en monoterapia o terapia combinada con MTX; O: respuesta ACR y/o EULAR; remisión de la enfermedad; calidad de vida y eventos adversos. A. Cuadro clínico: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune que afecta típicamente a las articulaciones del cuerpo revestidas de líquido sinovial, pudiendo causar daño articular severo y discapacidad. A nivel mundial, se estima que afecta a 5 de cada 1000 adultos, siendo la prevalencia en mujeres dos a tres veces superior a la observada en varones. En Perú, se estima una prevalencia entre 0,5% y 1,27%. La AR interfiere con el funcionamiento físico, productividad laboral y calidad de vida. Si se trata de manera insuficiente, el 80% de los pacientes tendrá articulaciones mal alineadas y el 40% no podrá trabajar dentro de los 10 años posteriores al inicio de la enfermedad. Aunque la AR es una enfermedad incurable, la terapia con FARMEs ha permitido cambiar el paradigma de tratamiento, desde el control de síntomas y manejo del dolor, hacia la remisión clínica de la enfermedad o baja actividad en el caso de enfermedad agresiva o de larga evolución. B. Tecnología sanitaria: Etanercept (ETA) es un medicamento biológico, cuyo mecanismo de acción se basa en la inactivación biológica del TNF, principalmente mediante la inhibición competitiva de la unión a sus receptores en la superficie celular. Se indica como tratamiento de diferentes enfermedades reumatológicas entre ellas, AR. Los eventos adversos más comunes son infecciones y reacciones en el sitio de inyección, aunque también se ha observado casos de linfoma, anafilaxia o reacciones alérgicas graves en pacientes tratados con anti-TNF. ETA cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde 1998 y de la European Medicines Agency (EMA) desde el 2000, bajo la denominación comercial de Enbrel®. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de ETA para el tratamiento de AR sin respuesta óptima a FARMEc. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó cuatro revisiones sistemáticas (RS), siete guías de práctica clínica (GPC) y tres evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: ETA produjo un beneficio clínico superior a la mayoría de anti-TNF evaluados en los parámetros ACR, EULAR y mejora de la función física, sin diferencias significativas sobre la probabilidad de alcanzar la remisión de la enfermedad. La mediana de seguimiento para la mayoría de desenlaces fue de 24 semanas. El perfil de seguridad de ETA fue similar a placebo y otros anti-TNF. Las GPC recomiendan ETA como alternativa de tratamiento en AR tras la falla a la combinación de dos FARMEc. Una ETS no recomienda dar cobertura de tratamiento con ETA en AR, mientras otras dos ETS la consideran como una opción de tratamiento. Una RS fue considerada como nivel de confianza alto y las otras tres como nivel de confianza medio. Todas las GPC incluidas obtuvieron un promedio global de calidad superior al 70%.

Tofacitinib para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide / Tofacitinib for the treatment of adult patients with rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: Este informe de evaluación de tecnología sanitaria fue generado en respuesta a solicitud de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. a. Cuadro clínico: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica de curso crónico, de causa multifactorial y origen autoinmune. Se caracteriza por causar dolor y daño articular que progresivamente puede llegar a discapacidad teniendo un alto impacto en la calidad de vida del paciente. El diagnóstico y tratamiento tempranos de la AR pueden evitar o disminuir sustancialmente la progresión del daño articular en hasta el 90% de los pacientes, previniendo así una discapacidad irreversible. En general el manejo de AR tiene una gama de alternativas como los fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FARME) sintéticos convencionales (metrotexate [MTX], leflunomida, sulfasalazina) usados comúnmente como primera línea; glucocorticoides; FARME biológicos; FARME biosimilares y FARME inhibidores específicos de las enzimas quinasas de Janus (JAK) como tofacitinib y baricitinib. b. Tecnología sanitaria: El citrato de tofacitinib (TOFA), es un medicamento administrado por vía oral catalogado como FARME dirigido de molécula pequeña. El mecanismo de acción de TOFA es bloquear las enzimas JAK que están asociadas a la inflamación de las articulaciones en la AR, y que provocan dolor, hinchazón y rigidez de la articulación. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura de tofacitinib en artritis reumatoide. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: Medline (PubMed), LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de reumatología y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Los resultados de eficacia y seguridad se dividieron de acuerdo al esquema de tratamiento: TOFA en monoterapia (una RS con cinco ECA), y TOFA en combinación con FARME (una RS y un ECA), y dentro de éstos, de acuerdo a si el tratamiento era de 1ª o 2ª línea. Se identificaron dos GPC y dos ETS. No se encontraron EE de Perú. CONCLUSIONES: Basados en una RS de confianza críticamente baja, TOFA en monoterapia, obtuvo mejores resultados de eficacia que MTX en el tratamiento de primera línea de AR, y que placebo en pacientes refractarios a MTX. En el caso de pacientes refractarios a MTX, TOFA+MTX tuvo similares resultados a adalimumab+MTX.

Terapia biológica para el tratamiento de artritis reumatoide / Biological therapy for the treatment of arthritis rheumatoid

CONTEXTO: La artritis reumatoide (AR) es una condición crónica y progresiva que se caracteriza por la inflamación del tejido sinovial de las articulaciones. Puede causar sensibilidad y rigidez en las articulaciones, su destrucción progresiva y síntomas que incluyen dolor y fatiga. Su tratamiento implica un diagnóstico precoz e iniciar el tratamiento lo antes posible para evitar el daño articular y disminuir el deterioro en la calidad de vida. El objetivo del tratamiento debe ser alcanzar rápidamente la remisión clínica de la enfermedad y cuando no es posible, lograr la mínima actividad de la enfermedad. OBJETIVO: Analizar la evidencia disponible acerca del tratamiento de AR con medicamentos biológicos. Establecer una recomendación de diagnóstico, tratamiento y cobertura en pacientes con AR candidatos a terapia biológica. METODOLOGÍA: Se formuló una pregunta P.I.C.O. con la siguiente población como foco: pacientes con artritis reumatoide moderada / severa refractaria a DMARDs (Drogas modificadoras de la Artritits Reumatoide) no biológicos. Se realizó una búsqueda bibliográfica destinada a recuperar Guías de prácticas clínicas, Revisiones sistemáticas, informes de Evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), Evaluaciones Económicas y/o recomendaciones de cobertura sobre drogas biológicas para el tratamiento de AR durante el período 2013-2019. Además, se planteó una estrategia para ponderar y calificar la evidencia hallada (Revisiones Sistemáticas) y de vincular la misma con la práctica clínica. El Comité Provincial de Tecnologías Sanitarias (CoPTeS) convocó a reumatólogos e inmunólogos de los hospitales de Mendoza, a fin de conocer su experiencia. Para tal fin se diseñó una planilla, que permitía a los especialistas, ponderar cuatro aspectos relevantes de la terapia: efectividad, seguridad, adherencia y costos. RESULTADOS: Se hallaron 35 documentos. Se priorizaron revisiones sistemáticas y guías de práctica clínica. En segundo plano se priorizaron informes de ETS, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de países similares. Estos hallazgos se presentaron a los especialistas convocados. Golimumab y Tocilizumab cumplen con el mejor esquema de valoración en evidencias y preferencias clínicas (valoración de especialistas), como también de costos del tratamiento, asequible por el Ministerio de Salud, Desarrollo Social y Deportes (MSDSyD). CONCLUSIONES: El COPTES sugiere la cobertura de Golimumab y Tocilizumab para el tratamiento de AR refractaria bajo los criterios de inclusión: Pacientes adultos con AR Activa (DAS28-4 ≥ a 5,1) y Refractaria (a 3 medicamentos no biológicos, incluidos metrotexate y leflunomida, a dosis máximas, durante 6 meses) atendidos en establecimientos del MSDSyD con cobertura estatal exclusiva. El Comité debatió acerca de la importancia de que las drogas de primera línea estén disponibles para la prescripción de manera de evitar la progresión de las lesiones. El presente documento queda sujeto al uso del correcto criterio clínico y de gestión sanitaria que se maximicen los beneficios en toda la población bajo cobertura del Ministerio de Salud.(AU)

Adalimumab para el tratamiento de artritis reumatoide sin respuesta óptima a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs) convencionales / Adalimumab for the treatment of arthritis rheumatoid without optimal response to conventional disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs)

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Hipólito Unanue, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. a) Cuadro clínico La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune que afecta a las articulaciones del cuerpo revestidas de líquido sinovial, pudiendo causar daño articular severo y discapacidad. A nivel mundial, se estima que afecta a 5 de cada 1 000 adultos, siendo la prevalencia en mujeres dos a tres veces superior a la observada en varones. En Perú, se estima una prevalencia entre 0,5% y 1,27%. La AR interfiere con el funcionamiento físico, productividad laboral y calidad de vida. Si se trata de manera insuficiente, el 80% de los pacientes tendrá articulaciones mal alineadas y el 40% no podrá trabajar dentro de los 10 años posteriores al inicio de la enfermedad. Aunque la AR es una enfermedad incurable, la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) ha permitido lograr un excelente control de la enfermedad. b) Descripción de la tecnología Adalimumab (ADA) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana recombinante que se une específicamente al factor de necrosis tumoral (TNF), neutralizando su función biológica. Se indica como tratamiento de diferentes enfermedades entre ellas, AR. Los eventos adversos (EA) más comunes son infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, reacciones en el sitio de inyección, dolor de cabeza y salpullido, aunque también se ha observado un incremento del riesgo de infecciones serias que conducen a hospitalización o muerte. Cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos desde el 2002 y de la European Medicines Agency (EMA) desde el 2003, bajo la denominación comercial de Humira®. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de ADA para el tratamiento de AR sin respuesta óptima a FARME convencionales (FARMEc). METODOLOGÍA: Se elaboró la siguiente pregunta PICO, P: Pacientes con AR sin respuesta óptima a FARMEc; I: ADA en monoterapia o terapia combinada con metotrexato (MTX); C: placebo o inhibidores de TNF en monoterapia o terapia combinada con MTX; O: ACR 20, 50, 70; remisión de la enfermedad; calidad de vida y EA. Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ECAs, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ECAs y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó tres RS, seis GPC y tres ETS que respondieron a la pregunta PICO de interés. En relación a la eficacia medida con el ACR20, ADA en monoterapia fue superior a placebo (odds ratio [OR]: 3,51; intervalo de confianza al 95% [IC95%]: 2,65 a 4,68), y en terapia combinada, superior a FARMEc (OR: 4,95; IC95%: 3,16 a 7,77). La probabilidad de ser el mejor tratamiento en terapia combinada con un FARMEc fue mayor para certolizumab (CTZ) (70,7%) y etanercept (ETA) (29,4%). Empleando como medida de eficacia el ACR 50, ADA en monoterapia fue superior a placebo y a placebo + MTX, y similar a golimumab (GOL) y CTZ. En terapia combinada con MTX, fue superior a placebo y ADA, y similar a GOL, ADA y placebo + MTX. La probabilidad de ser el mejor tratamiento en terapia combinada con un FARMEc fue mayor para ETA (61%) y CTZ (37,2%). Finalmente con ACR 70, ADA en monoterapia o terapia combinada, fue superior a placebo, placebo + MTX, y FARMEc. La probabilidad de ser el mejor tratamiento en terapia combinada con un FARMEc fue mayor para CTZ (69,5%) y ETA (25,5%). CONCLUSIONES: Adalimumab en monoterapia o terapia combinada con MTX mejoró consistentemente la probabilidad de alcanzar una mejoría clínica definida según parámetros del ACR, en comparación con placebo y MTX + placebo. Los inhibidores de TNF con mayor probabilidad de producir mejoría clínica en terapia combinada con un FARMEc fueron CTZ y ETA. Adalimumab no produjo efectos significativos sobre la remisión de la enfermedad, comparado con MTX + placebo o diferentes inhibidores de TNF como GOL, IFX o CTZ. El riesgo de EA serios, discontinuación por eventos adversos o riesgo de cáncer fue similar entre ADA, placebo y diferentes inhibidores de TNF. Las GPC incluidas recomiendan ADA como alternativa de tratamiento en AR tras la falla a la combinación de dos FARMEc, sin preferencia sobre otros inhibidores de TNF. Un informe nacional no recomienda la inclusión de la tecnología en el PNUME para el tratamiento en AR, mientras que dos ETS internacionales consideran ADA como una opción de tratamiento. Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza medio y otra como críticamente bajo. La mayoría de GPC incluidas obtuvieron un promedio global de calidad superior al 70%.

Eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a Anti-TNF Y Anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib and abatacept compared to adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-TNF and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación múltiple de abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, no es posible lograrlo con un solo tratamiento. El manejo clínico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados. En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF y rituximab para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responderán a estos tratamientos o eventualmente perderán la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla a un anti-TNF y un anti-CD20. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y asím disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica respecto a la eficacia clínica relativa y perfil de toxicidad entre el uso de abatacept, tofacitinib y adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. CONCLUSIONES: El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide es inducir y mantener la remisión clínica y limitar la progresión del deterioro de las articulaciones. El tratamiento debe ser lo más precoz posible después de realizado el diagnóstico a fin de obtener la remisión clínica. Las GPC consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un DMARD convencional, un anti-TNF y un anti-CD-20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un DMARD convencional y un DMARD biológico, para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción. La ETS de NICE hace una recomendación condicionada a la aplicación del descuento acordado de manera confidencial, para el uso de tofacitinib en pacientes que han fallado al menos a un DMARD biológico y no puede recibir rituximab. La ETS de Francia concluyó que, aunque tofacitinib probablemente tenga un impacto, este sea pequeño debido a que existen otras opciones con las que no ha sido comparado y la preocupación por sus efectos tóxicos a largo plazo que incluyen riesgos de efectos adversos cardiovasculares, gastrointestinales y neoplasias malignas. En el caso de abatacept, NICE recomienda el uso en pacientes que han fallado al menos a un biológico anti-TNF, al igual que otros biológicos anti-TNF (adalimumab, infliximab y etanercept), y solamente si el paciente no podía recibir rituximab debido a un evento adverso u otra contraindicación. Tofacitinib, abatacept no han sido comparados directamente con adalimumab. Los ensayos identificados sobre abatacept y tofacitinib presentan problemas relacionados con las características de la población estudiada, los tiempos de evaluación y perfil de toxicidad a largo plazo. El estudio de abatacept incluyó a pacientes que fallaron a un solo anti-TNF resultando en una recomendación equivalente al grupo de anti-TNF. Tofacitinib mantuvo los grupos aleatorizados solo hasta el tercer mes, cuando la práctica habitual es evaluar la respuesta al sexto mes, teniendo que incurrir en métodos de imputación para calcular los efectos a mayor plazo, práctica que disminuye la confianza en los resultados. Además, existe preocupación por mayores riesgos cardiovasculares, gastrointestinales y cancerígenos. Adalimumab es un anti-TNF que tiene extensa experiencia de uso fuera y dentro de la institución. Se usa en el tratamiento de varias patologías incluyendo varias enfermedades reumatológicas, y puede ser una alternativa más en pacientes con AR activa que han fallado a varios biológicos, incluyendo anti-TNF y no anti-TNF. No hay información específica en la población de interés, pero estudios en población que fallaron a un metotrexate muestran que el tratamiento con adalimumab es similar a tofacitinib y abatacept. En la actualidad, no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos en vista de la ausencia de datos comparativos de eficacia y/o tolerancia. Sin embargo, existe evidencia que muestra que tofacitinib o abatacept son similares a adalimumab en pacientes con falla previa a metotrexate. Aunque se trata de evidencia indirecta, cabe señalar, que, de acuerdo con las recomendaciones, la preferencia es usar un anti-TNF como segunda y tercera línea (después de un DMARD convencional), debido a la experiencia clínica y el seguimiento de 15 años y la excelente eficacia estructural de esta clase terapéutica. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de adalimumab en combinación con metotrexate en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib and abatacept compared to adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación múltiple de abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, no es posible lograrlo con un solo tratamiento. El manejo clinico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados. En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF y rituximab para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responderán a estos tratamientos o eventualmente perderán la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa que fallan a anti-TNF y anti-CD20. La elección de adalimumab como comparador incluyen su disponibilidad en la institución, su uso en otras condiciones inflamatorias crónicas con y sin compromiso articular, estar recomendado por todas las guías para el manejo de la artritis reumatoide y contar con mayor experiencia de uso clínico. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Considerado la dosis de 40 mg vía sub cutánea cada dos semanas y el costo de adquisición de una ampolla de 40 mg es de S/ 2.109.23, el tratamiento con adalimumab de seis meses asciende aproximadamente a S/ 27,417.99 por paciente. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Considerando la dosis intravenosa según peso del paciente (500 mg para <60 kg y 750) si pesa de 60-100 kg), administrados en la semana 0. 2 y 4 semana como dosis de carga, y posteriormente; y el costo de adquisición de un vial de 250 mg de abatacept de polvo liofilizado inyectable es de S/ 1,654.89: el costo total del tratamiento varía entre S/ 26,478.24 y S/ 39,717.36 por paciente. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la via de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla a un anti-TNF y un anti-CD20. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente. seamplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC). evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III que permitieran responder a la pregunta PICO formulada. En el caso que las RS identificadas en la presente evaluación fueran de baja calidad o no solo incluyeran ensayos clínicos de fase III, se optó extraer y evaluar de forma independiere los ensayos clínicos de fase III identificados en dichas RS. RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de la artritis reumatoide (DMARDs, por sus siglas en inglés) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un DMARD convencional y un DMARD biológico. para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción. Respecto a las nuevas tecnologías propuestas, la evaluación de tecnología sanitaria (ETS) del Instituto Nacional de Excelencia para la Salud y los Cuidados (NICE, por sus siglas en inglés) hace una recomendación condicionada a la aplicación del descuento acordado de manera confidencial, para el uso de tofacitinib en pacientes que han fallado al menos a un DMARD biológico y no puede recibir rituximab. La ETS de Francia concluyó que. aunque tofacitinib probablemente tenga un impacto. este sea pequeño debido a que existen otras opciones con las que no ha sido comparado y la preocupación por sus efectos tóxicos a largo plazo que incluyen riesgos de efectos adversos cardiovasculares, gastrointestinales y neoplasias malignas. En el caso de abatacept. NICE recomienda el uso en pacientes que han fallado al menos con un biológico antiTNF, al igual que otros biológicos anti-TNF (adalimumab. infliximab y etanercept), y solamente si el paciente no podía recibir rituximab debido a un evento adverso u otra contraindicación. No existen ensayos que hayan comparado directamente las nuevas tecnologías propuestas con adalimumab. Los ensayos identificados sobre abatacept y tofacitinib presentan problemas relacionados con las características de la población estudiada, los tiempos de evaluación y perfil de toxicidad a largo plazo. Abatacept solo ha sido estudiado en pacientes que fallaron a un solo anti-TNF por lo que su posición de recomendación es la misma que el grupo de anti-TNF. Tofacitinib mantuvo los grupos aleatorizados solo hasta el tercer mes, cuando la práctica habitual es evaluar la respuesta al sexto mes. teniendo que incurrir en métodos de imputación para calcular los efectos a mayor plazo, práctica que disminuye la confianza en los resultados. Además. existe aún preocupación por mayores riesgos cardiovasculares, gastrointestinales y cancerígenos. En la actualidad, no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos en vista de la ausencia de datos comparativos de eficacia y/o tolerancia. Sin embargo, existe evidencia que muestra que tofacitinib o abatacept son similares a adalimumab en pacientes con falla previa a metotrexate. Aunque se trata de evidencia indirecta, cabe señalar que, de acuerdo con las recomendaciones la preferencia es usar un antiTNF como segunda y tercera línea (después de un DMARD convencional), debido a la experiencia clínica y el seguimiento de 15 años y la excelente eficacia estructural de esta clase terapéutica. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de adalimumab en combinación con metotrexate en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20: según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de tofacitinib, abatacept, tocilizumab y adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib, abatacept, tocilizumab and adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) tiene como objetivo inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, lo cual no se puede lograr empleando un único tratamiento. El manejo clínico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados.  En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF (infliximab y etanercept) y un anti-CD20 (rituximab) para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responden a estos tratamientos o eventualmente pierden la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes.  Es así que, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 se evaluó el uso de los productos farmacéuticos tofacitinib, abatacept, y adalimumab. De dicha evaluación, se concluyó que, dado que no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos por ausencia de estudios comparativos, adalimumab constituía la alternativa con el menor impacto presupuestario. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la vía de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. Tocilizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleucina (IL-6). El mecanismo de acción del anticuerpo bloquea los receptores de IL-6 de manera que se inactiva la cascada de señalización intracelular que conlleva la inflamación de los tejidos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib, tocilizumab y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla, intolerancia o contraindicación a un anti-TNF y rituximab. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Han sido enviados al IETSI: una carta de reconsideración de dicho dictamen sobre la base de una actualización en el precio de tofacitinib, y dos solicitudes de evaluación del producto farmacéutico tocilizumab para la misma población de pacientes con AR activa a pesar de tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Frente a ello, se ha decidido realizar la presente actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. En esta, se toma en consideración el precio actual de tofacitinib y las solicitudes de evaluación de tocilizumab para la misma población. Es decir, el presente dictamen preliminar de actualización tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de tocilizumab, tofacitinib, y abatacept en comparación con adalimumab, el anti-TNF actualmente aprobado mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. Como se mencionó en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018, las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de artritis reumatoide (FARME) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un FARME convencional y un FARME biológico, para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción, es decir, cualquiera de las alternativas evaluadas en el presente dictamen. CONCLUSIONES: NICE recomienda el uso de tocilizumab en aquellos pacientes cuya enfermedad ha respondido de manera inadecuada a uno o más tratamientos inhibidores de TNF y a rituximab en base a un análisis de costo-efectividad que se llevó a cabo considerando un descuento confidencial acordado con la compañía comercializadora. Esta ha sido la posición de NICE también para tofacitinib y abatacept, tal como se mencionó en el dictamen en reconsideración. A la fecha (setiembre 2018) no existen ensayos de comparaciones directas entre las tecnologías propuestas. Se han identificado únicamente dos estudios de comparaciones indirectas (NWM); uno reporta eficacia y seguridad comparable entre tofacitinib, tocilizumab, y abatacept en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa activa con respuesta inadecuada a anti-TNF y al menos dos líneas de tratamiento biológico; y el segundo reporta una mayor eficacia de tocilizumab en términos de repuesta ACR20 Y ACR50, en comparación con abatacept y tofacitinib, en pacientes con AR que han presentado falla a tratamiento con anti-TNF. En ninguno de los estudios se hacen comparaciones con adalimumab. La evidencia proveniente de los NWM responde indirectamente a la pregunta PICO ya que, si bien se acerca a la población de interés, no se refiere específicamente a aquellos que han fallado a rituximab además de anti-TNF. En la actualidad no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos para la población de pacientes con AR con falla a tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Sin embargo, el cuerpo de evidencia sugiere que, en general, la eficacia y seguridad de los fármacos propuestos es comparable. Frente a ello, cobra relevancia el perfil de costo-oportunidad de los fármacos. Por lo cual, dada la eficacia y seguridad equiparables, la mejor alternativa es la de menor costo y corresponde a tofacitinib. Finalmente, esto está en concordancia con la opinión de los médicos especialistas, quienes consideran que, frente a falla a tratamiento con un fármaco con determinado mecanismo de acción, lo recomendable es cambiar a un fármaco con un mecanismo de acción diferente a los anteriores. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia intensiva, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis fármaco-económico. Finalmente, cabe mencionar que el presente dictamen preliminar reemplaza al Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018, por lo que este pierde vigencia. En este sentido, a partir de la fecha de publicación del presente dictamen se tendrá disponible para el tratamiento de tercera línea de pacientes con AR moderada a severa únicamente tofacitinib.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis reumatoide refractaria / Scientific evaluation report on available evidence: refractory rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, y sistémica, de etiología desconocida que afecta principalmente a las articulaciones, evolucionando frecuentemente hacia la destrucción y deformidad articular. Se caracteriza por inflamación poli-articular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico extra-articular en cualquier momento de su evolución. La AR tiene una clínica muy variable. Si bien algunos enfermos tienen una evolución relativamente benigna, una proporción importante persiste con síntomas y progresión de la destrucción articular a pesar del tratamiento inicial con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs, o en inglés DMARD - Disease-modifying antirheumatic drugs). En Chile se estima que prevalencia de Artritis Reumatoide es de 0,46% de la población nacional (IC 95% 0,24 a 0,8). De ellos entre 5% a 20% no responden al tratamiento convencional con medicamentos FAMEs. Este informe evalúa Baricitinib, Certolizumab pegol, Sarilumab y Tocilizumab para pacientes con Artritis reumatoide activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a uno o más FAMEs. Esta condición de salud cuenta con cobertura para los medicamentos Abatacept, Adalimumab, Etanercept y Rituximab en el contexto de Ley N° 20.850 (Ley Ricarte Soto) para pacientes que no responden adecuadamente o son intolerantes a FAMEs. La primera línea de tratamiento es parte de las Garantías Explícitas en Salud. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Baricitinib: Es un inhibidor de las quinasas janus. Certolizumab pegol: Es un anti-TNF consistente en un fragmento de inmunoglobulina humanizado, conjugado con polietilenglicol (PEG). Sarilumab: Es un anticuerpo monoclonal humano selectivo contra el receptor de la interleucina-6 (IL6), producido en las células de ovario de hámster chino por tecnología de ADN recombinante. Tocilizumab: Es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado anti receptor de interleucina-6 (IL-6) humana, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de Baricitinib, Certolizumab pegol, Sarilumab y Tocilizumab en comparación a mejor tratamiento estándar (adalimumab). Sarilumab: Se seleccionó un ensayo clínico que comparaba usar sarilumab agregado a FAMEs versus mejor tratamiento estándar (por ej. adalimumab), agregado a FAMEs en pacientes con artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMEs. De acuerdo a esta evidencia se obtuvo como resultado que Sarilumab podría aumentar el número de pacientes que consiguen ACR50 y ACR20 medidos a las 24 semanas en comparación a adalimumab agregado a FAME y que no se asocia a más efectos adversos severos que adalimumab medidos a las 24 semanas. Certolizumab pegol: Se identificó un ensayo que comparaba usar certolizumab versus usar mejor tratamiento estándar (por ej. adalimumab), agregado a FAMEs en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada o grave con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMEs. De acuerdo a esta evidencia se obtuvo como resultado que certolizumab y adalimumab agregado a FAME tienen diferencias mínimas o inexistentes en ACR50 y ACR20 medidos a las 12 semanas y que probablemente no hay diferencias respecto a efectos adversos severos en comparación a adalimumab medidos a los 550 días. Baricitinib: Se identificó un ensayo clínico que comparaba usar baricitinib versus mejor tratamiento disponible (por ejemplo, adalimumab) + FAME (Metrotrexato, leflunomida o Sulfasalazina) en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada o grave, con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMES sintéticos convencionales. De acuerdo a esta evidencia se obtuvo como resultado que baricitinib agregado a FAME probablemente lleva a un aumento en el número de pacientes que consiguen ACR50 y ACR20 medidos a las 12 semanas y que se asocia a más efectos adversos severos que adalimumab medidos a las 54 semanas. Tocilizumab: Se identificó un ensayo clínico que comparaba tocilizumab más FAME (metotrexato, leflunomida o sulfasalazina) versus Mejor tratamiento disponible (por ejemplo, adalimumab) + FAME (metotrexato, leflunomida o sulfasalazina) artritis reumatoide activa, moderada o grave, con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMES sintéticos convencionales. De acuerdo a esta evidencia se obtuvo como resultado que tocilizumab probablemente aumenta el número de pacientes que consiguen ACR50 y ACR20 a los 6 meses y que podrían no existir diferencias o éstas serían mínimas respecto a los efectos adversos graves al medirlos en el mismo tiempo. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias preventivas y no farmacológicas: Un número de medidas no farmacológicas y otras intervenciones médicas son importantes en la comprensión del manejo de la artritis reumatoide, además de anti-inflamatorios y terapias de drogas anti-reumáticas. Estas intervenciones, incluyen la educación de pacientes, vacunas, entre otros. Alternativas farmacológicas: Entre las alternativas farmacológicas se encuentran los siguientes tipos: Medicamentos antiinflamatorios no esteroides. Su propósito es reducir el dolor y la inflamación. Corticoesteroides. Su objetivo es reducir la inflamación, dolor y retrasar el daño articular. Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad. El más popular de este tipo de medicamentos es metotrexato. Su objetivo es retrasar la evolución de la artritis reumatoide y evitar daño de articulaciones y tejidos afectados por este problema de salud. Agentes biológicos. Se utilizan cuando no existe una respuesta satisfactoria a medicamentos enunciados arriba. Entre los medicamentos biológicos se encuentran abatacept, adalimumab, etanercept, rituximab, golimumab; tofacitinib, tocilizumab, baricitinib, certolizumab pegol y sarilumab, entre otros. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: En el caso de baricitinib, certolizumab pegol, sarilumab y tocilizumab se realiza una búsqueda de evidencia de evaluaciones económicas. Se identificaron 13 estudios que reportaban la costo-efectividad de estos medicamentos en comparación con los actualmente cubiertos en Ley 20.850. Para baricitinib se encuentra sólo un estudio en que se compara a baricitinib versus adalimumab en personas con Artritis reumatoide moderada a severa que no responden a tratamiento convencional (75). De acuerdo a este estudio realizado en Estados Unidos, baricitinib no se mostraría costo efectivo respecto a adalimumab. En el caso de certolizumab pegol, se encontraron 7 estudios relevantes (76­81). Los comparadores son abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, tofacitinib y tocilizumab. Los resultados de costo efectividad resultan heterogéneos entre estudios. Al respecto, se puede afirmar que certolizumab pegol resulta ser costo efectivo en estudios cuyo financiador es el laboratorio productor.Por su parte, para sarilumab se encuentran 2 estudios que utilizan como comparador a adalimumab en pacientes con Artritis Reumatoide moderada a severa que no responden a tratamiento convencional (75,82). En ambos estudios, sarilumab domina en términos de costo efectividad (menos costoso y más efectivo) a adalimumab. Finalmente, para Tocilizumab se encuentran 4 estudios los cuales coinciden en determinar que tocilizumab resulta ser costo efectivo respecto a otros medicamentos biológicos para pacientes con artritis reumatoide moderada a severa que no responden a FAMEs (83­86). Cabe mencionar que la mayor parte de estos estudios son financiados por el laboratorio que produce el medicamento. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis reumatoide refractaria / Scientific evaluation report for available evidence: refractory rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, y sistémica, de etiología desconocida que afecta principalmente a las articulaciones, evolucionando frecuentemente hacia la destrucción y deformidad articular. Se caracteriza por inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico extra-articular en cualquier momento de su evolución. La AR tiene una clínica muy variable. Si bien algunos enfermos tienen una evolución relativamente benigna, una proporción importante persiste con síntomas y progresión de la destrucción articular a pesar del tratamiento inicial con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs, o en inglés DMARD - Disease-modifying antirheumatic drugs). En Chile se estima que prevalencia de Artritis Reumatoide es de 0,46% de la población nacional (IC 95% 0,24 a 0,8). De ellos entre 5% a 20% no responden al tratamiento convencional con medicamentos FAMEs. Este informe evalúa Baricitinib, Certolizumab pegol, Sarilumab, Tocilizumab, Golimumab y Tofacitinib para pacientes con Artritis reumatoide activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a uno o más FAMEs. Esta condición de salud cuenta con cobertura para los medicamentos Abatacept, Adalimumab, Etanercept y Rituximab en el contexto de Ley N° 20.850 (Ley Ricarte Soto) para pacientes que no responden adecuadamente o son intolerantes a FAMEs. La primera línea de tratamiento es parte de las Garantías Explícitas en Salud. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Baricitinib y Tofacitinib son inhibidores de las quinasas janus. Certolizumab pegol es un anti-TNF consistente en un fragmento de inmunoglobulina humanizado, conjugado con polietilenglicol (PEG). Sarilumab es un anticuerpo monoclonal humano selectivo contra el receptor de la interleucina-6 (IL6), producido en las células de ovario de hámster chino por tecnología de ADN recombinante. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado anti receptor de interleucina-6 (IL-6) humana, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Golimumab es un Anticuerpo monoclonal IgG1κ humano producido en una línea celular de hibridoma murino mediante tecnología de ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de Baricitinib, Certolizumab pegol, Sarilumab, Tocilizumab, Golimumab y Tofacitinib en comparación a mejor tratamiento estándar (adalimumab). Sarilumab: Se seleccionó un ensayo clínico que comparaba usar sarilumab agregado a FAMEs versus mejor tratamiento estándar (por ej. adalimumab), agregado a FAMEs en pacientes con artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMEs. Certolizumab pegol: Se identificó un ensayo que comparaba usar certolizumab versus usar mejor tratamiento estándar (por ej. adalimumab), agregado a FAMEs en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada o grave con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMEs. Baricitinib: Se identificó un ensayo clínico que comparaba usar baricitinib versus mejor tratamiento disponible (por ejemplo, adalimumab) + FAME (Metrotrexato, leflunomida o Sulfasalazina) en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada o grave, con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMES sintéticos convencionales. Tocilizumab: Se identificó un ensayo clínico que comparaba tocilizumab más FAME (metotrexato, leflunomida o sulfasalazina) versus Mejor tratamiento disponible (por ejemplo, adalimumab) + FAME (metotrexato, leflunomida o sulfasalazina) artritis reumatoide activa, moderada o grave, con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMES sintéticos convencionales. Golimumab: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de golimumab más FAME en comparación con el mejor tratamiento estándar (adalimumab) más FAME en personas artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficientes a FAME, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de golimumab podría tener un efecto similar al uso de adalimumab en la escala ACR-50. No está claro que existan diferencias en el riesgo de efectos adversos severos entre golimumab y adalimumab. La revisión sistemática no reportó datos respecto al mejoramiento de síntomas medido con ACR-20. Tofacitinib: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar tofacitinib más FAME en comparación a mejor tratamiento estándar (adalimumab) más FAME, en personas artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficientes a FAME. De acuerdo a esta evidencia el uso de tofacitinib podría aumentar el número de pacientes que consiguen ACR-20 con respecto al uso de adalimumab. Sin embargo, probablemente no existen diferencias, o éstas son mínimas, entre tofacitinib y adalimumab en el número de pacientes que consiguen ACR-50 y en cuanto al riesgo de efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias preventivas y no farmacológicas: Un número de medidas no farmacológicas y otras intervenciones médicas son importantes en la comprensión del manejo de la artritis reumatoide, además de anti-inflamatorios y terapias de drogas anti-reumáticas. Estas intervenciones, incluyen la educación de pacientes, vacunas, entre otros. Alternativas farmacológicas: Entre las alternativas farmacológicas se encuentran los siguientes tipos: Medicamentos antiinflamatorios no esteroides. Su propósito es reducir el dolor y la inflamación. Corticoesteroides. Su objetivo es reducir la inflamación, dolor y retrasar el daño articular. Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad. El más popular de este tipo de medicamentos es metotrexato. Su objetivo es retrasar la evolución de la artritis reumatoide y evitar daño de articulaciones y tejidos afectados por este problema de salud. Agentes biológicos. Se utilizan cuando no existe una respuesta satisfactoria a medicamentos enunciados arriba. Entre los medicamentos biológicos se encuentran abatacept, adalimumab, etanercept, rituximab, golimumab; tofacitinib, tocilizumab, baricitinib, certolizumab pegol y sarilumab, entre otros. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad del uso de tofacitibini en el tratamiento de artritis reumatoide refractaria a Anti-TNF y Anti-CD20 / Efficacy and safety of the use of tofacitibini in the treatment of rheumatoid arthritis refractory to Anti-TNF and Anti-CD20

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad tofacitinib en pacientes con artritis reumatoide con falla a tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Aspcetos Generales: La artritis reumatoide (AR) es un tipo de poliatritis periférica de naturaleza inflamatória y simétrica. Esta condición suele llevar a una deformación de las articulaciones a través de la erosión de cartilagos y hesos. La ausencia de un tratamiento eficaz, la inflamación y la destrucción de las articulaciones lleva la pérdida de las funciones motoras, y por tanto a la incapacidad de llevar a cabotareas cotidians, e incluso a dificuldades en el ámbito laboral. Tecnología Sanitaria de Interés: El tratamiento de AR incluye como prímera linea el uso de glucocorticoides y fármacos modificadores de la enfermedad (FARMEs) sintético. Si no se obtiene una respuesta adecuada con estos FARMEs sintéticos, es recomendable pasar al uso de agentes biológico, siendo los anti-TNF considerados como la primera opición por la alta tasa de respuesta asoiada a su uso. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre tofacitinib en el tratamiento de Artritis Reumatoide en las bases de datos: medline y Tripdabase. Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Helath and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, Revista Brasileira de Reumatologia, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. RESUlTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Guías de práctica Clínica: Se identificó una GPC de NICE del 2015 la cual redirecciona al lector hacia las evaluaciones de tecnología sanitaria publicadas por NICE sobre los diferentes agentes en el tratamiento de AR, las cuales fueron revisadas e incluidas en los resultados cuando fue pertinente. Evaluaciones de tecnología santiaria: Se incluyó en los resultados una revisión rápida de Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health del 2015. Una ETS de NICE sobre tofacitinib se encuentra en desarrollo y se espera que esta sea publicada en el 2018. Revisiones sistemáticas con o sin meta-análisis: Se incluyó una revisión sistemática con meta-análisis de ensayos clínicos controlados, aleatorizados y doble ciego del 2013, y un análisis de data agregada del 2015. Adicionalmente, se incluyeron tres estudios que evaluaron únicamente seguridad: un análisis de dataagregada del 2014, un meta-análisis del 2015, y un análisis del 2017. Ensayos clínicos aleatorizados de fase III. Se incluyó en ECA de fase III del 2013. Adicionalmente, como sugerencia del especialista, se agregó un ECA de fase III del 2012. Resumen de congreso: A sugerencia del especialista se incluyó en los resultados un resumen del congreso del 2016. CONCLUSIONES: A la fecha no se han publicado ensayos clínicos aleatorizados del uso de tofacitinib en una población de pacientes con falla a tratamiento (primaria, secundaria o intolerancia) tanto a anti-TNFs como a anti-CD20. Las GPC identificadas presentan recomendaciones heterogéneas sobre el uso de tofacitinib. A pesar de ello, se puede concluir que, de acuerdo con las GPC, tofacitinib es considerado una alternativa tanto en pacientes que han fallado a tres o más tratamientos biológicos, como en aquellos que han fallado a uno; sin embargo, la mayoria de las GPC concuerdan en que el uso de tofacitinib se debe limitar a aquella población que ha agotado las opciones disponibles de tratamiento biológico, debido principalmente a la escasa información sobre el perfil de seguridad de tofacitinib y su efectos a largo plazo. Debido a que no es clara la relación riesgo/benefício y que existen otras alternativas que han probado ser eficaces para la misma condición (pacientes con AR con respuesta inadecuada a FARMEs biológicos) disponibles en el mercado peruano; a la fecha no se cuenta con evidencia que sustente que el uso de tofacitinib en la población de pacientes con respuesta inadecuada a mas de dos tratamientos biológicos suponga un benefício adicional al tratamiento utilizado actualmente, ni que se trate de un medicamento seguro para los pacientes. Asimismo, vale resaltar que las GPC internacionales identificadas mencionan otras posibles alternativas para la condición mencionada, e incluso algunas de ellas recomiendan otras alternativas por encima de tofacitinib, en línea con la preocupación ralacionada a su perfil de seguridad, y recomiendan reservar su uso únicamente para la población que ha agotado las opciones de tratamiento biológico disponibles en el mercado. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con AR que han fallado a tratamiento con anti-TNF y con anti-CD20.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: artritis reumatoide refractaria / Scientific evaluation report based on available evidence: refractory rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, y sistémica, de etiología desconocida que afecta principalmente a las articulaciones, evolucionando frecuentemente hacia la destrucción y deformidad articular. Se caracteriza por inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico extra-articular en cualquier momento de su evolución. Las personas experimentan dolor crónico y discapacidad progresiva. El único estudio a nivel poblacional realizado en Chile estimó la prevalencia de la enfermedad en 0.46% (IC 95% 0.24 a 0.8). Considerando estos últimos valores y población del censo del año 2002, ello implicaría que el número de individuos con AR en Chile estaría entre 27.000 y 90.000 pacientes. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Golimumab, Tocilizumab y Tofacitinib. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Tofacitinib en la escala del colegio americano de reumatología, ACR, con una mejora de 20%, ACR20, indica que la adición de este tratamiento disminuye los síntomas en pacientes con respuesta insuficiente a FAME. En cuanto a los efectos adversos severos la adición de tofacitinib a los FAME probablemente se asocia a un aumento mínimo o nulo de estos efectos. Golimumab en la escala del colegio americano de reumatología, ACR, con una mejora de 20%, ACR20, indica que la adición de este tratamiento en pacientes con respuesta insuficiente a FAME aumenta la proporción de los pacientes que logran ACR 20. En cuanto a los efectos adversos severos la adición de golimumab a los FAME aumento estos efectos. Tocilizumab en la escala del colegio americano de reumatología, ACR, con una mejora de 20%, ACR20, indica que la adición de este tratamiento en pacientes con respuesta insuficiente a FAME aumenta la proporción de los pacientes que logran ACR 20. En cuanto a los efectos adversos severos la adición de tocilizumab a los FAME probablemente aumenta estos efectos. EVALUACIÓN ECONÓMICA: La evidencia publicada estriba en aproximadamente 14 investigaciones de evaluaciones económicas que contienen la evidencia publicada necesaria de los distintos tratamientos para la artritis reumatoide. La distribución de los trabajos es variada, mientras 10 publicaciones se basan en las distintas comparaciones para tocilizumab, solo dos lo hacen para golimumab al igual que para tofacitinib. En general, agencias de distintos países (Canadá, Inglaterra, Australia y Uruguay) recomiendan el uso de tofacitinib, golimumab y tocilizumab para el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria después del tratamiento con FAMEs. Algunas agencias (Canadá y Australia) han realizado esta recomendación siempre y cuando se considere un costo razonable para estos medicamentos. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de $MM1.036 (Tofacitinib), $MM1.099 (Golimumab), $MM1.928 (Tocilizumab iv) y $MM1.530 (Tocilizumab sc). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: artritis reumatoide refractaria / Scientific evaluation report based on available evidence: refractory rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, y sistémica, de etiología desconocida que afecta principalmente a las articulaciones, evolucionando frecuentemente hacia la destrucción y deformidad articular. Se caracteriza por inflamación poli-articular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico extra-articular en cualquier momento de su evolución. Las personas experimentan dolor crónico y discapacidad progresiva. El concepto actual del tratamiento de la artritis reumatoide, implica hacer un diagnóstico precoz e iniciar el tratamiento lo antes posible una vez confirmado el diagnóstico para evitar el daño articular y disminuir el deterioro en la calidad de vida. Para lograr esto, el objetivo del tratamiento debe ser alcanzar rápidamente la remisión clínica de la enfermedad y cuando esto no es posible, lograr la mínima actividad de la enfermedad, según instrumentos validados de evaluación de actividad de Artritis Reumatoide El único estudio a nivel poblacional realizado en Chile estimó la prevalencia de la enfermedad en 0.46% (IC 95% 0.24 a 0.8). Considerando estos últimos valores y población del censo del año 2002, ello implicaría que el número de individuos con AR en Chile estaría entre 27.000 y 90.000 pacientes. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Tocilizumab: Tocilizumab cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para la condición evaluada. Tofacitinib: Tofacitinib cuenta con registro en ISP e indicación para la condición evaluada. Golimumab: Golimumab cuenta con registro en ISP e indicación para la condición evaluada. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Tofacitinib: Tofacitinib en la escala del colegio americano de reumatología, ACR, con una mejora de 20%, ACR20, indica que la adición de este tratamiento disminuye los síntomas en pacientes con respuesta insuficiente a FAME. En cuanto a los efectos adversos severos la adición de tofacitinib a los FAME probablemente se asocia a un aumento mínimo o nulo de estos efectos. Golimumab: Golimumab en la escala del colegio americano de reumatología, ACR, con una mejora de 20%, ACR20, indica que la adición de este tratamiento en pacientes con respuesta insuficiente a FAME aumenta la proporción de los pacientes que logran ACR 20. En cuanto a los efectos adversos severos la adición de golimumab a los FAME aumento estos efectos. Tocilizumab: Tocilizumab en la escala del colegio americano de reumatología, ACR, con una mejora de 20%, ACR20, indica que la adición de este tratamiento en pacientes con respuesta insuficiente a FAME aumenta la proporción de los pacientes que logran ACR 20. En cuanto a los efectos adversos severos la adición de tocilizumab a los FAME probablemente aumenta estos efectos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias preventivas y no farmacológicas: Un número de medidas no farmacológicas y otras intervenciones médicas son importantes en la comprensión del manejo de la artritis reumatoide, además de anti-inflamatorios y terapias de drogas anti-reumáticas. Estas intervenciones, incluyen la educación de pacientes, vacunas, entre otros. Alternativas farmacológicas: En pacientes resistentes a la terapia inicial con FARMEs, se puede añadir un FARMEs adicional o cambiar a un FARMEs diferente o la combinación de distintos FARMEs. Mientras que también se trata la inflamación activa con terapias de drogas anti-inflamatorias. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 75 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2008 a 2017, que evaluaron el tratamiento de Artritis Reumatoide Refractaria. La mayoría de las comparaciones corresponden a un medicamento biológico (tofacitinib, golimumab y tocilizumab) versus placebo y FAME, según lo presentado en este resumen. Además, se encontró evidencia de comparaciones indirectas entre tratamientos, las cuales no fueron incluidas en este resumen. A continuación, en la Tabla 1, 2 y 3, se muestra un resumen con la evidencia encontrada. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Agentes biológicos y tofacitinib en artritis reumatoidea / Biological agents and tofacitinib in rheumatoid arthritis

CONTEXTO CLÍNICO: La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad reumática crónica de etiología desconocida caracterizada por inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico. En nuestro país la prevalencia oscila entre 0,94 a 1,97 cada 1.000 personas. La tasa de incidencia estimada es de 18,5 casos cada 100.000 personas-año siendo mayor en mujeres (25,2; IC 95%: 22,4 - 28,0) que en hombres (8,8; IC 95%: 6,8 - 10,8). La AR tiene un curso lentamente progresivo que provoca destrucción articular, discapacidad y aumento de la mortalidad, siendo objetivos fundamentales el diagnóstico e inicio temprano del tratamiento, para lograr la remisión o al menos disminuir su actividad.4 El tratamiento se basa en el uso de drogas modificadoras de la enfermedad (DMAR); utilizándose inicialmente las convencionales (DMARc), entre las que se destaca el metotrexate (MTX). En los casos de respuesta inadecuada al primer y/o segundo tratamiento instaurado, existen otras opciones terapéuticas, como diferentes agentes biológicos y el tofacitinib. LA TECNOLOGÍA: El adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol y golimumab son terapias biológicas que inhiben al factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), un mediador proinflamatorio que es en parte responsable del daño articular en la AR. El infliximab se administra en forma endovenosa, en semana cero, dos, seis y luego cada ocho semanas; la dosis inicial es 3 mg/kg. Los otros cuatro anti-TNF se administran en forma subcutánea: adalimumab 40 mg cada dos semanas; etanercept 50 mg por semana; certolizumab pegol 400 mg semana cero, semana dos y cuatro y luego 200 mg cada 15 días o 400 mg por mes; golimumab 50 mg por mes. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de diferentes agentes biológicos (adalimumab, abatacept, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab) y tofacitinib para el tratamiento de la artritis reumatoidea. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Therapy/Broad[filter]) AND (biological disease modifying antirheumatic drugs OR tofacitinib AND rheumatoid arthritis). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres RS, diez guías de práctica clínica, tres ETS, cinco informes de políticas de cobertura. Una RS con meta-análisis de la Colaboración Cochrane publicada en 2016, (79 ECAs; n=32.874 pacientes) mostró que los agentes biológicos asociados a MTX u otros DMARc producen una mejoría en los signos y los síntomas de la enfermedad significativamente superior respecto al comparador (generalmente MTX) según los criterios de respuesta del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR, su sigla del inglés American College of Rheumatology, más detalle en el Anexo I), observándose una mayor probabilidad de lograr una respuesta ACR 50 (RR 2,71; IC 95%: 2,36 - 3,10). La probabilidad de alcanzar una respuesta ACR 50 de los diferentes agentes anti-TNF (OR 3,23; IC 95%: 2,75 ­ 3,79), otros agente biológicos no anti-TNF (OR 2,99; IC 95%: 2,36 ­ 3,74) y el tofacitinib combinados con MTX fue siempre superior al comparador (OR 3,75; IC 95%: 2,35 ­ 5,43). Basados en comparaciones directas, el uso de agentes biológicos combinado con MTX u otros DMARc, también se asoció con un incremento en la proporción de pacientes que lograron la remisión de la enfermedad. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept, tocilizumab, rituximab y tofacitinib, son efectivos para controlar la actividad de la artritis reumatoidea y mejorar la función física en aquellos pacientes con enfermedad activa y respuesta inadecuada o intolerancia a drogas modificadoras convencionales. No existe clara evidencia de que una droga sea superior a otra. La mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan su indicación en pacientes con enfermedad activa moderada a severa, con falla o intolerancia a una o más drogas convencionales y, para algunas de ellas, ante respuesta inadecuada a un primer agente biológico. Los agentes financiadores de salud relevados prestan cobertura a todas o a la mayoría de estas terapias en estos grupos de pacientes.

Abatacepte para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave após falha aos MMCDs sintéticos / Abatacept for the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis after failure of synthetic MMCDs

Contexto: A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por sinovite periférica e manifestações extra-articulares. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Artrite Reumatoide, o tratamento terapêutico deve ser iniciado com os medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) sintéticos. Os MMCDs biológicos só devem ser iniciados se a atividade da doença permanecer moderada ou alta, após 6 meses de tratamento com MMCDs sintéticos. Os MMCD biológicos disponibilizados no SUS são: os anti-TNF (certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte, adalimumabe), abatacepte intravenoso, tocilizumabe e rituximabe. O tratamento com MMCDs biológicos deve ser iniciado por um medicamento da classe dos anti-TNF. No caso de falha ou contraindicação absoluta aos anti-TNF, os outros biológicos (abatacepte, tocilizumabe e rituximabe) são recomendados. O demandante solicitou a incorporação do abatacepte subcutâneo para tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, com resposta inadequada/falha a pelo menos dois esquemas diferentes de MMCDs sintéticos, na mesma linha dos anti-TNF. Pergunta: O uso do abatacepte é eficaz e seguro em pacientes com artrite reumatoide (AR) quando comparado ao uso de adalimumabe, etanercepte, infliximabe, certolizumabe pegol, golimumabe, rituximabe e tocilizumabe? Evidências científicas: Foram avaliadas duas comparações de múltiplos tratamentos (MTC) e dois ensaios clínicos de comparação direta entre os MMCDs biológicos. Nas comparações diretas, o abatacepte SC demonstrou a não inferioridade quando comparado ao adalimumabe SC, e demonstrou melhores eficácia e segurança do que o infliximabe, embora o estudo não tenha tido poder para avaliar a comparação entre abatacepte e infliximabe. Nas comparações indiretas realizadas pelas MTC, o abatacepte demonstrou similaridade de eficácia e segurança em relação aos demais biológicos. Avaliação econômica: O demandante fez um estudo de custo-minimização, considerando eficácia similar do uso dos medicamentos biológicos após falha dos MMCDs sintéticos. De acordo com sua análise, e com o preço proposto, a incorporação do abatacepte na mesma linha dos anti-TNF gerará economia em relação ao adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe. Decisão: Não incorporar o abatacepte para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide moderada a grave, migrando para a 1ª linha de tratamento com biológico, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide será adequado para alinhar os MMCD biológicos após a falha da 1ª etapa do tratamento com agentes MMCD sintéticos. Decisão dada pela Portaria SCTIE-MS nº 38 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 230, de 1º de dezembro de 2016. A Portaria Nº 38, de 30 de novembro de 2016 - Torna pública a decisão de não incorporar o abatacepte para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide moderada a grave, migrando para a 1ª linha de tratamento com biológico, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: artrite reumatóide / Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines: rheumatoid arthritis

INTRODUÇÃO: A Artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune, inflamatória, sistêmica e crônica, caracterizada por sinovite periférica e por diversas manifestações extra-articulares. No Brasil, um estudo de 2004 mostrou prevalência de 0,46%, representando quase um milhão de pessoas com essa doença, o que confirma o achado do estudo multicêntrico, realizado em 1993, que verificou uma prevalência de AR em adultos variando de 0,2% - 1%, nas macrorregiões brasileiras, ocorrendo predominantemente em mulheres entre a quarta e sexta décadas de vida. DIAGNÓSTICO: O diagnóstico de AR é estabelecido com base em achados clínicos e exames complementares. Nenhum exame isoladamente, seja laboratorial, de imagem ou histopatológico, estabelece o diagnóstico. Sem tratamento adequado, o curso da doença é progressivo, determinando deformidades decorrentes da lassidão ou ruptura dos tendões e das erosões articulares. Entre os achados tardios, podem-se identificar desvio ulnar dos dedos ou "dedos em ventania", deformidades em "pescoço de cisne" (hiperextensão das articulações IFP e flexão das interfalangianas distais -IFD), deformidades em "botoeira" (flexão das IFP e hiperextensão das IFD), "mãos em dorso de camelo" (aumento de volume do punho e das articulações MCF com atrofia interóssea dorsal), joelhos valgos (desvio medial), tornozelos valgos (eversão da articulação subtalar), hálux valgo (desvio lateral do hálux), "dedos em martelo" (hiperextensão das articulações metatarsofalangianas - MTF e extensão das IFD), "dedos em crista de galo" (deslocamento dorsal das falanges proximais com exposição da cabeça dos metatarsianos) e pés planos (arco longitudinal achatado). CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: erão incluídos neste Protocolo os pacientes que preencherem os critérios ACR de 1987 ou os critérios ACR/EULAR de 2010 para classificação de AR. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Serão excluídos do uso de medicamento preconizado neste Protocolo os pacientes que apresentarem contraindicação absoluta ao seu respectivo uso. CASOS ESPECIAIS: Serão considerados casos especiais os pacientes com os seguintes diagnósticos: doença reumatoide do pulmão, vasculite reumatoide (diagnosticadas em indivíduos com AR e manifestações compatíveis) e ARJ. TRATAMENTO: O tratamento de AR deve ser iniciado o mais breve possível, uma vez que a terapia medicamentosa intensiva instituída precocemente previne danos estruturais (erosões), melhorando a capacidade funcional (1,10,51,52). O período inicial da doença, principalmente os doze primeiros meses (AR inicial), configura uma janela de oportunidade terapêutica, isto é, um momento em que a intervenção farmacológica efetiva pode mudar o curso da doença. Em alguns países, o acompanhamento por reumatologista é uma política assistencial custo-efetiva (54), devendo ser o preferencial. Intervenções educacionais podem ser úteis na implementação de protocolos clínicos para essa doença. BENEFÍCIOS ESPERADOS: O tratamento de AR tem como benefícios esperados reversão da limitação funcional, melhora da qualidade de vida e aumento da sobrevida por meio do controle da atividade de doença, da prevenção das complicações agudas e crônicas e da inibição da progressão dos danos estruturais causados pela doença. MONITORIZAÇÃO: Revisões periódicas para avaliação de eficácia e segurança do tratamento devem fazer parte do tratamento dos pacientes com AR. Inicialmente, os pacientes devem ser avaliados a intervalos menores (1 a 3 meses). Uma vez atingido o objetivo do tratamento (remissão para AR mais recente e atividade leve de doença para AR de anos de evolução), intervalos maiores podem ser considerados (6 a 12 meses). No entanto, mesmo sem a necessidade de visitas mais frequentes para avaliação de eficácia, a monitorização de segurança deve ser observada, ou seja, os intervalos dos exames laboratoriais para monitorização dos possíveis efeitos adversos de medicamentos devem ser respeitados. ACOMPANHAMENTO PÓS TRATAMENTO: O tratamento de AR deve ser realizado enquanto o paciente dele se beneficiar. Nos raros casos de remissão após interrupção de tratamento, revisões anuais podem ser adotadas. Nessas consultas, além da história e do exame físico, exames como velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa podem ser solicitados. Na confirmação de reativação da doença, devem-se as recomendações deste Protocolo voltam a ser aplicáveis.